滤泡辅助性T（Tfh）细胞是体液免疫的核心调控者。它们通过表达CXCR5向B细胞区域迁移，为生发中心（GC）中的B细胞提供生存、增殖、类别转换和亲和力成熟的关键信号。Tfh细胞功能异常——尤其是过度活化——与系统性红斑狼疮（SLE）等自身抗体驱动的自身免疫病密切相关。    

然而，Tfh细胞如何感知免疫信号并协调其分化程序，仍存在重要知识空白。近年来，代谢调控在Tfh生物学中的作用逐渐受到关注。人群队列研究发现，服用他汀类药物与疫苗接种后保护性抗体产生减少有关，而他汀类药物靶向甲羟戊酸（MVA）通路上游的HMGCR，提示该通路可能参与体液免疫调节。但MVA通路如何影响Tfh细胞，此前尚不清楚。    

2026年5月13日，中国医学科学院皮肤病医院陆前进教授/赵明教授团队与澳大利亚昆士兰大学余迪教授团队合作，在Immunity 期刊发表题为 “Modulation of the mevalonate pathway by TCR engagement regulates T follicular helper cell generation in homeostasis and autoimmunity” 的研究。该研究发现：甲羟戊酸通路来源的香叶基香叶基焦磷酸（GGPP）通过GGTase Ⅱ介导的RAB35香叶基香叶基化修饰，维持CXCR5等关键膜分子的表面表达，是Tfh细胞分化和功能所必需的。TCR信号增强该通路活性，而SLE患者T细胞中该轴过度激活。匹伐他汀可抑制该通路，抑制致病性Tfh细胞并缓解自身免疫。该研究揭示了MVA通路连接TCR信号与Tfh细胞分化的全新机制，为自身免疫病治疗和疫苗应答优化提供了潜在策略。    

研究结果

▊▏01.GGPP是Tfh细胞分化所必需

他汀类药物通过抑制HMGCR阻断MVA通路，同时影响胆固醇和类异戊二烯的合成。研究团队首先在体外Tfh细胞分化体系中测试了7种临床常用他汀。结果显示，匹伐他汀在临床推荐降胆固醇剂量下即可显著抑制人Tfh细胞分化。为明确MVA通路中哪个下游代谢物介导了这一效应，研究人员分别补充GGPP、FPP和胆固醇。结果发现，只有GGPP能够逆转他汀引起的Tfh分化抑制，FPP和胆固醇均无效。用DGBP（GGPS1特异性抑制剂）处理或通过shRNA敲低GGPS1和HMGCR，同样抑制了Tfh分化，而GGPP补充可完全逆转。这些结果表明，GGPP是MVA通路支持Tfh细胞分化的关键效应分子。

为验证GGPP在体内的必要性，研究团队构建了CD4⁺T细胞特异性GGPS1条件性敲除小鼠（Ggps1^(fl/fl)Cd4-CreERT2）。TAM诱导敲除后，脾脏Tfh细胞频率和数量减少约2倍，生发中心B细胞和抗体分泌细胞几乎完全消失，GC数量和大小均显著减少，血清抗NP抗体滴度降低。GGOH（GGPP的稳定前体）补充可部分恢复上述缺陷。使用SRBC免疫模型也观察到了类似结果。此外，药理学抑制（pitavastatin或DGBP）同样降低了Tfh细胞和GC B细胞频率，GGOH补充可部分挽救。

小结：MVA通路来源的GGPP是Tfh细胞分化和生发中心反应所必需的代谢物，体外和体内实验均证实了这一点。胆固醇和FPP均无法替代GGPP的功能。    

▲ 图1 

▊▏02.GGTase II介导的RAB蛋白香叶基香叶基化是Tfh细胞分化所必需

GGPP通过蛋白香叶基香叶基转移酶对RAB家族小GTP酶进行脂质修饰。研究团队发现，人类Tfh分化过程中，编码GGTase Ⅱ特异性亚基的RABGGTA mRNA显著上调，而GGTase I特异性亚基PGGT1B未上调。用GGTase Ⅱ抑制剂3-PEHPC处理可显著抑制人Tfh分化，GGTase I抑制剂GGTI-298无效。shRNA敲低RABGGTA同样抑制Tfh分化，而敲低PGGT1B无效果。

在RABGGTA条件性敲除小鼠中，Tfh细胞频率和数量减少，GC B细胞几乎消失，ASC和抗体滴度均降低。GGTase I敲除小鼠则无此表型。时间梯度实验显示，在免疫后第4天才诱导RABGGTA敲除（此时T细胞已活化），GC-Tfh细胞仍显著减少，而pre-GC-Tfh不受影响，说明GGTase II活性对已建立的GC-Tfh细胞的维持同样重要。

小结：GGTase II（而非GGTase I）介导的RAB蛋白香叶基香叶基化是GGPP调控Tfh细胞分化的直接下游事件。GGTase II对Tfh细胞的从头分化和维持均不可或缺。

▲ 图2  

▊▏03.GGPS1-GGTase II轴通过调控Tfh功能分子的表面表达发挥作用

转录组学分析显示，Ggps1和Rabggta敲除后，Tfh相关基因的mRNA表达未受抑制，甚至在某些情况下上调。RT-qPCR确认关键Tfh功能基因（如Pdcd1、Icos、Bcl6）表达不变或升高，IL21也无显著变化。对PSGL1⁻Ly6C⁺ Tfh细胞的RNA-seq也表明Tfh特征基因表达不受影响。这些结果提示，GGPS1-GGTase II轴在转录后水平调控Tfh细胞。由于GGTase II通过催化RAB蛋白的香叶基香叶基化参与膜蛋白运输，研究团队检测了Tfh相关表面分子。Rabggta敲除小鼠中CXCR5、PD-1和ICOS的表面表达均降低，而细胞内BCL6不变。CXCR5⁺BCL6⁺、PD-1⁺BCL6⁺和ICOS⁺BCL6⁺细胞频率显著减少，GGOH补充可恢复。3-PEHPC处理同样降低了人Tfh分化中CXCR5、PD-1和ICOS的表面表达。CXCR5表面表达对GGPS1-GGTase II轴的敏感性最高。功能上，GGPS1和GGTase II缺陷细胞向CXCL13的迁移能力受损，CXCL13刺激后的pAKT-S473表达降低。这些数据表明，MVA通路-GGPS1-GGTase II轴通过维持CXCR5等表面分子的膜表达，支持Tfh细胞的趋化和信号响应。

小结：GGPS1-GGTase II轴不改变Tfh相关基因的转录水平，而是通过调控CXCR5、PD-1、ICOS等关键功能分子的表面表达来影响Tfh细胞分化。该轴对CXCR5表面表达的调控最为显著，直接影响Tfh细胞的趋化迁移能力。    

▲ 图3  

▊▏04.RAB35香叶基香叶基化通过促进CXCR5的内吞再循环维持其表面表达

为明确介导CXCR5表面表达的RAB蛋白，研究团队对64个人类RAB基因进行RNAi筛选，鉴定出16个可促进CXCR5表面表达的RAB基因。其中RAB35在Tfh分化中显著上调，且在tonsillar Tfh细胞中表达最高。在RAB35的香叶基香叶基化位点（C200A和C201A）引入双突变后，RAB35无法定位于膜组分。RAB35敲低使CXCR5滞留于胞质，而野生型RAB35可恢复其膜定位，突变型RAB35无效。免疫电镜证实CXCR5与RAB35在质膜附近的同一囊泡结构中共定位。RAB35敲低损害CXCR5再循环回质膜的能力，野生型RAB35可恢复，突变型无效。pitavastatin、DGBP和3-PEHPC均抑制RAB35香叶基香叶基化并阻碍CXCR5再循环，GGPP补充可逆转。

小结：RAB35的香叶基香叶基化修饰是CXCR5表面表达的关键决定因素。RAB35通过促进CXCR5的内吞再循环将其从内体运回质膜，MVA通路抑制通过减少GGPP供应损害RAB35修饰和CXCR5再循环。    

▲ 图4  

▊▏05.TCR信号通过SREBP2、EGR1和E2F1增强该轴活性

Tfh细胞比其他效应CD4⁺T细胞更依赖持续的TCR刺激。研究团队发现，抗CD3/CD28刺激增加HMGCR和活化的SREBP2蛋白表达，同时上调Hmgcr mRNA。GGPS1被鉴定为EGR1的靶基因——TCR激活增加EGR1表达及核转位，EGR1敲低阻断TCR诱导的GGPS1表达。对于RABGGTA和RAB35，转录因子预测和实验验证确定了E2F1为关键调控因子。TCR激活诱导ERK1/2磷酸化，伴随E2F1表达和核转位增加。ERK抑制剂LY3214996消除TCR诱导的E2F1、RABGGTA和RAB35上调。E2F1过表达上调RABGGTA和RAB35，敲低则下调。荧光素酶报告基因实验证实E2F1结合RABGGTA和RAB35启动子上的特定基序，CUT&RUN-qPCR验证了TCR激活后E2F1与这些基序的结合增强。

小结：TCR信号通过两条平行的转录调控路径增强MVA通路-GGPS1-GGTase II-RAB35轴：SREBP2上调HMGCR和HMGCS1，EGR1上调GGPS1，E2F1上调RABGGTA和RAB35。这构成了TCR信号与MVA代谢通路之间的直接调控连接。    

▲ 图5  

▊▏06.SLE中该轴过度激活，匹伐他汀可抑制

SLE以Tfh细胞异常扩增为特征。研究团队发现SLE患者CD4⁺T细胞中HMGCR、GGPS1、RABGGTA和RAB35的mRNA和蛋白表达均显著升高，且HMGCR和RABGGTA表达与SLEDAI评分呈正相关、与血清C3呈负相关。在狼疮-prone MRL/lpr小鼠中也观察到类似升高。circulating Tfh（cTfh）细胞中HMGCR、GGPS1和RAB35蛋白表达也升高。在BM12诱导的cGVHD狼疮样模型中，接受Ggps1缺陷CD4⁺T细胞的小鼠血清抗dsDNA和ANA降低、脾脏缩小、Tfh和GC B细胞减少，GGOH补充可逆转。RABGGTA缺陷CD4⁺T细胞转移同样可减轻疾病。药理学抑制（pitavastatin、DGBP、3-PEHPC）也有效。匹伐他汀的独特优势：在7种他汀中，匹伐他汀抑制Tfh分化的IC50最低（0.125 μM），且其临床峰值血药浓度超过IC50，是唯一在临床推荐剂量下可有效抑制Tfh分化的他汀。在MRL/lpr自发狼疮模型中，匹伐他汀治疗降低蛋白尿、抗dsDNA和ANA、皮肤病理、肾脏免疫复合物沉积，并减少CD4⁺T细胞上ICOS表面表达。

小结：该轴在SLE中过度激活，驱动致病性Tfh细胞扩增。抑制该轴（遗传学或药理学）可减轻狼疮样疾病。匹伐他汀因独特的药代动力学特性，是临床抑制Tfh细胞的最优他汀选择。    

▲ 图6  

研究小结

本研究首次揭示了甲羟戊酸通路通过GGPP连接TCR信号与Tfh细胞分化的全新机制。核心发现可归纳为：

GGPP是MVA通路支持Tfh细胞分化的关键效应分子。他汀抑制Tfh分化可被GGPP特异性逆转，FPP和胆固醇无效。

GGTase Ⅱ（而非GGTase I）介导的RAB蛋白香叶基香叶基化是GGPP的下游效应机制，对Tfh从头分化和维持均不可或缺。该轴在转录后水平调控Tfh功能分子的表面表达，以CXCR5最为典型——RAB35香叶基香叶基化促进CXCR5的内吞再循环，维持其膜表达和趋化功能。TCR信号通过SREBP2/EGR1/E2F1三条转录路径增强该轴活性，构成代谢通路与免疫信号之间的直接调控连接。SLE中该轴过度激活，驱动致病性Tfh细胞扩增；抑制该轴（遗传学或药理学）可减轻狼疮样疾病。匹伐他汀是唯一在临床推荐降胆固醇剂量下可抑制人Tfh分化的他汀，为SLE等自身免疫病治疗和疫苗应答优化提供了新策略。

该研究填补了MVA通路代谢物如何连接TCR信号与Tfh细胞分化的知识空白，将胆固醇代谢之外的MVA通路功能——类异戊二烯介导的蛋白脂质修饰——与适应性免疫调控直接联系起来。从临床角度看，该发现提示：对于SLE等Tfh驱动疾病，匹伐他汀可能具有优于其他他汀的免疫调节优势；同时也提示他汀使用人群的疫苗接种策略可能需要个体化考量。从技术层面看，本研究整合了CRISPR筛选、条件性基因敲除小鼠、RNAi筛选、免疫电镜、CUT&RUN-qPCR、代谢组学和多种自身免疫病模型，展示了代谢-免疫交叉研究的范式。

 科似海：精准靶向代谢组学助力T细胞代谢与自身免疫研究

本研究首次揭示了甲羟戊酸通路来源的GGPP通过RAB35香叶基香叶基化修饰调控Tfh细胞分化的机制，证明MVA代谢通路是连接TCR信号与Tfh细胞功能的关键桥梁。MVA通路代谢物（GGPP、FPP、甲羟戊酸等）及类异戊二烯修饰相关脂质的精确定量，对分析平台的灵敏度和特异性提出了极高要求。科似海生物依托高灵敏度液质联用（LC-MS/MS）平台，建立了覆盖甲羟戊酸通路代谢物（甲羟戊酸、IPP、FPP、GGPP等）及类异戊二烯修饰相关脂质的靶向精准定量检测体系，支持T细胞、组织、血清等多种样本类型，实现低丰度代谢物的可靠检出。科似海代谢以精准检测技术，赋能T细胞代谢调控及自身免疫病机制研究。    

【参考文献】

Wang L, Jiang J, Yin H, et al. Modulation of the mevalonate pathway by TCR engagement regulates T follicular helper cell generation in homeostasis and autoimmunity.Immunity. 2026;59(7):1911-1927.e12. DOI: 10.1016/j.immuni.2026.04.009