在全球范围内，肥胖及其相关代谢性疾病正持续成为威胁人类健康的重要挑战。肥胖不仅与2型糖尿病、脂肪肝、心血管疾病等常见慢病密切相关，还深刻影响炎症、免疫、神经内分泌及衰老等多个生理系统。呈现出多系统、跨维度的病理特征。因此，如何实现体重与能量稳态的高效、可持续调控，已成为代谢医学领域亟待解决的核心科学问题。

在现有认知中，规律运动无疑是最经典、最基础的代谢干预方式之一。它能够改善胰岛素敏感性、增强脂肪氧化、优化葡萄糖利用，并在长期上帮助控制体重。与此同时，作为临床应用超过60年的一线降糖药，二甲双胍（Metformin） 也长期因其稳定的代谢获益而受到广泛关注。除了降糖作用外，二甲双胍还常伴随一个被临床反复观察到的现象：部分患者在服药过程中会出现食欲下降与体重减轻。

然而，一个长期未被真正回答的问题是：

运动与药物，这两种看似完全不同的干预方式，是否可能共享某种共同的分子基础？

过去，科学家们更多将目光集中在 GLP-1、GDF15 等经典激素或细胞因子上，这些分子确实解释了部分食欲与能量平衡调控现象。但近年来，随着运动代谢物组学（exercise metabolomics） 的快速发展，一个更值得关注的新方向逐渐浮现：运动不仅改变能量消耗状态，也会主动诱导一批具有信号功能的小分子代谢物生成，并通过血液将“运动刺激”转化为全身性的生理响应。

近期，来自斯坦福大学团队的两项重磅研究，分别发表于 Nature 和 Nature Metabolism，共同将研究焦点指向了一种此前并不被广泛关注的小分子——N-乳酰-苯丙氨酸（Lac-Phe）。研究发现，无论是急性高强度运动，还是经典代谢药物二甲双胍，均可显著提升血液中 Lac-Phe 的水平，而这一分子进一步与食欲抑制、摄食减少及体重调控密切相关。

基于上述背景，这两篇研究共同勾勒出了一条较为完整的代谢调控路径：从运动状态下 Lac-Phe 的发现，到其合成机制、关键酶及来源细胞的解析，再到二甲双胍对同一通路的激活，研究逐步揭示了这一小分子在食欲抑制与体重调控中的潜在关键作用。与此同时，这类功能性代谢物的发现与验证，也对检测技术提出了更高要求。

研究结果

PART-01 

运动诱导 Lac-Phe 显著升高

为了回答“运动为何能够抑制食欲”这一问题，研究人员首先从最直接的层面切入：运动后血液中究竟出现了哪些关键代谢变化？

研究团队对急性高强度跑步前后的小鼠血浆进行了系统代谢组学分析。结果显示，在大量发生变化的代谢物中，一种此前并未被重点关注的小分子升高最为显著。随后，通过高分辨质谱与结构鉴定，研究人员确认该分子为 N-乳酰-苯丙氨酸（Lac-Phe）。

更重要的是，这一现象并不局限于小鼠模型。研究团队进一步在赛马与人体运动试验中重复验证，发现 Lac-Phe 在运动后同样显著升高，提示其并非单一模型中的偶然发现，而是不同哺乳动物中相对保守的运动代谢响应。

从分子组成上看，Lac-Phe 由两类常见代谢组分构成：

✦乳酸（lactate）：运动时骨骼肌糖酵解增强后大量生成；

✦苯丙氨酸（phenylalanine）：人体必需氨基酸之一。

这意味着，运动过程中大量积累的代谢中间体并不只是“代谢终点”或“疲劳标志”，还可能进一步参与新的信号分子合成。

也正是在这一层面上，Lac-Phe 被首次推向了“运动功能性代谢物”的研究前沿。

图1 运动后血浆中 Lac-Phe 显著升高

PART-02 

CNDP2 介导 Lac-Phe 生物合成

发现一个新分子只是起点，更关键的问题在于：Lac-Phe 是如何生成的？

研究表明，Lac-Phe 的形成并不是随机发生的代谢副反应，而是一个受到明确酶学调控的过程。其中，CNDP2（cytosolic nonspecific dipeptidase 2） 被证实为其合成的关键酶之一。CNDP2 能够催化乳酸与苯丙氨酸结合生成 Lac-Phe。也就是说，Lac-Phe 的生成至少依赖两个关键前提：

✦足够的乳酸底物供应

✦具备 CNDP2 合成能力的细胞环境

这一发现的重要意义在于，它将 Lac-Phe 从“运动后升高的代谢现象”推进为一个具有明确上游来源与生化基础的候选功能分子。

同时，这项研究也在一定程度上重新定义了乳酸的角色。过去，乳酸常被简单理解为高强度运动后的代谢副产物，但在这里，它更像是一个具有功能延展性的代谢底物：

它不仅反映了运动强度，也可能通过进一步转化，参与后续的系统性生理调控。

换句话说，运动后乳酸升高，可能并不只是“身体累了”的表现，也可能是某些下游代谢信号启动的前提条件之一。

图2 CNDP2 依赖的 Lac-Phe 合成机制

PART-03 

 二甲双胍可诱导 Lac-Phe 生成

如果 Lac-Phe 仅存在于运动研究中，它的意义更多仍停留在“运动生物学”层面；而第二篇研究真正拓展其价值的关键在于：

经典代谢药物二甲双胍，同样能够显著诱导 Lac-Phe 升高。

研究人员在人群、细胞和动物层面均观察到了这一现象。无论是在服用二甲双胍的 2 型糖尿病患者中，还是在大规模观察性人群研究中，Lac-Phe 水平均与二甲双胍暴露呈正相关；而在小鼠实验中，单次给药也足以在短时间内显著提升血浆中的 Lac-Phe 水平。这一发现的重要性在于，它首次将运动干预与药物干预放在了同一条代谢通路中进行理解。

尽管两者的起始方式不同，但其核心都指向了乳酸通量增加这一共同代谢背景：

✦在运动情境下，骨骼肌活动导致外周乳酸迅速积累；

✦在二甲双胍情境下，药物通过影响线粒体能量代谢与糖酵解过程，促进细胞内乳酸生成。

也就是说，运动与二甲双胍虽然分别代表生理性刺激与药理性干预，但它们最终都可能通过增加乳酸供给，推动 Lac-Phe 的形成。

这一结果使 Lac-Phe 的意义进一步升级：它不再只是一个“运动后上升的代谢物”，而更可能是一个连接能量压力、代谢重编程与食欲调控的共同分子节点。

图3｜二甲双胍显著提升体内 Lac-Phe 水平

PART-04 

 肠道上皮是 Lac-Phe 的关键来源组织

在明确 Lac-Phe 的合成依赖 CNDP2 之后，一个更深入的问题随之出现：体内究竟是哪些细胞或组织在负责生成 Lac-Phe？

这一问题非常关键，因为只有明确来源组织，Lac-Phe 这条通路才真正具备机制研究与潜在干预价值。

第二篇研究进一步发现，在二甲双胍作用背景下，虽然部分免疫细胞同样表达 CNDP2，但真正对循环 Lac-Phe 水平贡献更显著的，并不是最初更容易被关注的免疫细胞，而是肠道上皮细胞。通过条件性基因敲除实验，研究人员证明：当肠道上皮中的 CNDP2 被特异性去除后，二甲双胍诱导的 Lac-Phe 升高明显减弱。这提示肠道上皮是药物诱导 Lac-Phe 生成的重要来源之一。

这一发现具有多重意义：

首先，它进一步强化了 Lac-Phe 并非“全身随机产生的背景代谢物”，而是具有相对明确组织来源的功能性信号分子。

其次，它也将 Lac-Phe 的研究价值从“运动代谢”进一步延伸至“肠道代谢-药物反应-食欲调控”这一更完整的系统框架中。

这也在一定程度上解释了为什么二甲双胍虽然是经典降糖药物，却始终伴随着明显的胃肠道代谢与体重调控效应——其作用可能不仅仅是血糖改善的附带结果，而是部分通过特定代谢信号主动介导实现的。

图4｜肠道上皮细胞是二甲双胍诱导 Lac-Phe 的主要来源

PART-05 

 Lac-Phe 介导食欲抑制与体重下降

在代谢组学研究中，一个分子即便变化显著，也不一定真正具备生理功能。

因此，围绕 Lac-Phe 最核心的问题在于：它究竟只是一个伴随变化的代谢标志物，还是减重效应中的关键执行分子？

两篇研究通过正向与反向两类功能实验，给出了较为明确的答案。

（1）直接补充 Lac-Phe，可显著抑制摄食

研究人员向肥胖小鼠体内外源性给予 Lac-Phe 后发现，小鼠食物摄入量明显下降，且活动量与整体能量消耗未出现明显异常，长期干预后，小鼠表现出体重下降、脂肪减少及血糖稳态改善。

进一步通过“配对喂养（pair-feeding）”实验，研究团队证明 Lac-Phe 的减重作用主要来自于其抑制摄食行为，而非单纯提高能量消耗。

（2）阻断 Lac-Phe 合成，可削弱运动和药物的减重效应

当研究人员敲除 CNDP2 后，小鼠在运动或二甲双胍刺激下几乎无法正常生成 Lac-Phe。与此相对应，运动训练带来的抑食和减重效应明显减弱，二甲双胍对食欲和体重的调控作用显著下降，但二甲双胍对血糖的部分改善作用仍然存在。这说明 Lac-Phe 并不是解释所有代谢效应的唯一因素，但它在“抑制食欲、降低摄食、促进体重下降”这一环节中，具有非常关键的功能地位。

从机制上看，Lac-Phe 已经不再只是一个“伴随运动升高”的代谢信号，而更可能是运动与药物干预在体重调控层面共享的重要执行节点。

 图5｜Lac-Phe 给药抑制摄食，而 CNDP2 缺失削弱减重效应

PART-06 

 Lac-Phe 具有明确的人群关联与转化价值

一项机制研究真正具有说服力，不仅要在动物模型中“成立”，更需要在人群研究中体现出可重复、可关联、可解释的价值。而这两篇研究恰恰在这一点上提供了重要支撑。在人类受试者中，研究人员发现，无论是

耐力训练、冲刺训练、抗阻训练均可显著提高血浆中的 Lac-Phe 水平。且通常情况下，运动强度越高、乳酸负荷越明显，Lac-Phe 的升高幅度也越显著。这与前文提出的“乳酸通量驱动 Lac-Phe 生成”这一机制高度一致。

更进一步，在 MESA 等大型人群研究中，研究团队通过统计学分析发现：Lac-Phe 在“二甲双胍使用”与“BMI下降”之间发挥了显著的部分中介作用。这意味着，二甲双胍为何能帮助部分个体实现体重下降，其背后很可能并不只是传统意义上的“改善糖代谢”，而是部分通过 Lac-Phe 所代表的代谢信号通路实现。

也正因此，Lac-Phe 的研究价值正在从“新发现代谢物”逐步转变为更具应用潜力的研究对象。它未来可能进一步成为：

✦运动响应的量化代谢指标

✦药物减重反应的机制读出分子

✦食欲调控研究的新型候选靶点

✦肥胖及代谢疾病干预中的潜在功能分子

综上所述，这两篇研究真正推动的，不只是一个分子的发现，而是对“运动与药物如何共同影响体重调控”这一问题的机制重构。

图6｜Lac-Phe 连接二甲双胍暴露与 BMI 变化

研究小结

整合这两篇开创性研究，可以总结出一条较为清晰的机制链条：无论是运动引发的高乳酸状态，还是二甲双胍诱导的细胞代谢重编程，最终都可以通过 CNDP2 介导，推动 Lac-Phe 的生成。而 Lac-Phe 本身并非被动的代谢副产物，而是一类具有明确功能意义的代谢信号分子：

✦它在运动和药物刺激后显著升高；

✦它能够抑制食欲、减少摄食；

✦它参与调控体重与脂肪积累；

✦它可能是连接“代谢压力”与“能量平衡响应”的关键中继节点之一。

这一发现最重要的价值，不只是提出了一个新的代谢分子，而是首次将运动减重与药物控重放在了同一个分子框架下进行理解。换句话说，真正值得被重新认识的，不只是“运动能减肥”或“二甲双胍有助于体重管理”这些现象本身，而是：身体究竟依赖哪些代谢信号，将一次外界干预转化为持续性的食欲调节与能量稳态改变。

围绕 Lac-Phe 所代表的运动-代谢-食欲调控轴，科似海生物已建立多维度靶向代谢检测能力，可提供包括 Lac-Phe、乳酸、丙酮酸、有机酸、氨基酸、能量代谢中间体及相关通路分子在内的 LC-MS/MS 精准定量检测方案，支持血浆、组织、细胞及动物模型样本分析。从运动代谢机制到药物作用解析，我们致力于为每一位研究者提供高灵敏度、可溯源的代谢数据支持，助力您从“现象观察”走向“机制突破”。

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【参考文献】

[1] Li V L, He Y, Contrepois K, et al. An exercise-inducible metabolite that suppresses feeding and obesity[J]. Nature, 2022, 606(7915): 785-790.

[2] Xiao S, Li V L, Lyu X, et al. Lac-Phe mediates the effects of metformin on food intake and body weight[J]. Nature metabolism, 2024, 6(4): 659-669.